גל טיפולים תרופתיים חדשים בסרטן המעי הגס והחלחולת (‏colo-rectal‏ ‏cancer‏)‏

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; ‏החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
‏
סרטן המעי הגס והחלחולת (פי הטבעת), להלן סרטן המג"ח, הוא סוג הסרטן הניצב ‏במקום השני ברשימת מחלות הסרטן הקטלניות במדינות המערב. מבין המטופלים ‏המנותחים להרחקת שאת זו, ב-40 עד 50% תחול בסופו של דבר הרעה והתדרדרות ‏במצב הגופני, עד כדי מוות מהתפשטות גרורתית של המחלה. לכן כה חשובה הטמעת ‏המוּדעוּת למעקב אחר הופעה מוקדמת של תסמיני מחלה ראשונים כגון תפיחה חשודה ‏ברירית המעי (‏polyps‏), הרחקתה והמשך המעקב ברקטוסקופיה שמרנית או בגישה ‏החדישה הוירטואלית. מעקב זה חיוני שבעתיים אצל אלה בקבוצת הגיל של 40 שנה ‏ומעלה, אשר בני משפחתם הקרובים לקו בסרטן זה. המדד החיוני ביותר להערכת ‏ההישרדות בשלבי המחלה המוקדמים הוא בקביעת דרגת השאת (‏staging‏), בה ‏מוערכת מידת עומק החדירה של השאת בדופן המעי, ומספרן של בלוטות הלימפה ‏הנגועות.
‏
עד לעת האחרונה, שמשה התרופה 5-‏fluorouracil‏ או 5‏FU‏ כטיפול היעיל הסיסטמי ‏היחיד לטיפול בסרטן המג"ח. תרופה זו פועלת בעיקר על ידי עיכובו של האנזים ‏thymidylate synthase‏, שהוא אנזים מפתח בסינטיזה של חומצת הגרעין ‏DNA‏. עזר ‏כנגדו שמשה התרופה ‏Leucovirin‏ שהיא למעשה חומצה פוֹלינית, המגבירה את ‏השפעת 5‏FU‏, ולכן נוהגים לתת את שתי תרופות אלה יחדיו, כשהטיפול המשולב ‏מכונה ‏FL‏, והוא ניתן במינונים שונים תוך עירוי אטי לווריד. בערך ב-20% מהמטופלים ‏בשלבי מחלה מתקדמים, הביא הטיפול ב-‏FL‏ להקטנת גודלה של השאת כדי מחצית, ‏והאריך בממוצע את זמן הישרדותם מ-6 חודשים (ללא טיפול) עד ל-11 חודשים ‏בממוצע. באותם מטופלים שכבר עברו ניתוח להרחקה מלאה של שאת המג"ח, ואשר ‏בהם כבר חלה התפשטות תאי הסרטן לקשרי הלימפה האזוריים (מחלה בשלב ‏stage ‎III‏), מתן ‏FL‏ כטיפול המשך (‏adjuvant therapy‏) הגדיל את ההסתברות לאי-הופעה ‏מחודשת של המחלה לפרק זמן של שנים, מ-42% ל-58%.
‏
הטיפול ב-‏FL‏ הגדיל את הסיכוי להיוותר בחיים למשך 5 שנים ממועד הניתוח מ-51% ‏עד ל-64%. אך בכל הכרוך במטופלים עם סרטן המג"ח בשלב מוקדם יותר (‏stage II‏) ‏בהם עדיין לא נמצאו בלוטות לימפה נגועות, יעילות הטיפול ב-‏FL‏ שנויה במחלוקת ‏ותוצאותיה מרשימות פחות: ההסתברות ל-5 שנים נקיות מגידול בעקבות ניתוח ‏להסרתו, עלתה מ-72% בלא-מטופלים ל-76% במטופלים עם ‏FL‏. לא נמצא כל שיפור ‏בסיכוי להישאר בחיים מקץ 5 שנים מהניתוח, והוא עמד על 80% בין אם ניתן טיפול ב-‏FL‏, או אם לא ניתן טיפול כימותרפי כלל. החל משנת 1999 אישרה רשות המזון ‏והתרופות בארה"ב (‏FDA‏) ארבעה סוגי טיפולים חדשים למקרי סרטן מתקדם של המעי ‏הגס והחלחולת. שתיים מהתרופות שאושרו לשימוש, ‏irinotecan‏ בשם המותג ‏Campostar‏, ו-‏oxaliplatin‏ בשם המותג ‏Eloxatin‏, הן תרופות ציטוטוקסיות מוכרות ‏עם מסורת טיפול ארוכה. לעומתן, שתי התרופות האחרות הן נציגות חדשות של הגל ‏החדש של נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד יעדים מולקולריים החיוניים לתהליך ‏הסרטני: ‏cetuximab‏ (שם מותג ‏Erbitux‏) ו-‏bevacizumab‏ (שם מותג ‏Evastin‏). ‏הבה נרחיב ונדון בתכונותיהן של תרופות אלה, ואיזה תקווה נשקפת לחולים עם סוג זה ‏של ממאירות מאוד נפוצה.
‏
נתחיל עם שתי התרופות הוותיקות יותר: ‏irinotecan‏ מעכב את האנזים ‏topoisomerase I‏, שהוא אנזים חיוני בתהליכי תיקון של ‏DNA‏. לעומתו, ‏oxaliplatin‏ ‏משבש ומעוות את חומצת הגרעין ‏DNA‏ בהיקשרו אליה, והוא אף מפחית את פעולת ‏האנזיםthymidylate synthase‏ בדומה לתרופה 5‏FU‏, אלא שאחת מתופעות הלוואי ‏השכיחות של התרופה האחרונה היא בפגיעה עצבית תחושתית היקפית, תופעה שהיא ‏בדרך כלל הפיכה. ניסויים קליניים אחדים הראו שטיפול בעת ובעונה אחת על ידי ‏irinotecan‏ ו-‏FL‏, או טיפול משולב של ‏oxaliplatin‏ ו-‏FL‏ משפר את יעילות התגובה ‏מ-20% ל-40% ודוחה את פרק הזמן עד לחידוש התפתחותו של הגידול מ-4 חודשים ‏ל-7 חודשים בממוצע. כן נמצא שטיפול ברצף עם מִשלבי התרופות 5‏FU‏ עם ‏irinotecan‏ או 5‏FU‏ עם ‏oxaliplatin‏, מאריך את זמן ההישרדות הממוצע לכ-20 ‏חודש.
‏
ובאשר לשתי התרופות החדשות שהן למעשה נוגדנים חד-שבטיים, כנגד אילו יעדים ‏הם פועלים? ‏cetuximab‏ הוא נוגדן המכוון נגד הקולטן של גורם הגדילה האפידרמלי ‏Epidermal growth factor‏, להלן ‏EGF‏. גורם הגדילה ‏EGF‏ משרה בהיותו משופעל ‏איתותים (‏signals‏) בתוך התאים המסייעים להתחלקות התאים ולשגשוגם. נקל לשער ‏שאם ‏cetuximab‏ קושר ומנטרל את ‏EGF‏, יביא הדבר להאטת חלוקת התאים ‏הסרטניים, שהיא מוחשת בהרבה בהשוואה לקצב חלוקתם של תאים נורמאליים. ואמנם ‏הניסויים הקליניים האחרונים הדגימו את יעילותו של ‏cetuximab‏, בעיקר המטופלים ‏שתאי הסרטן שלהם מגלים עמידוּת לטיפול ב-‏irinutecan‏, ואכן ‏cetuximab‏ מוגבל ‏לשימוש רק בחולים עם שֵאת מתקדמת של המעי הגס, שאינם מגיבים לטיפול ב-‏irinotecan‏. בחולים אלה טיפול ב-‏cetuximab‏ בלבד הביא לתגובה חיובית רק ב-‏‏10% מהמטופלים, אך כאשר הוא ניתן במשולב עם ‏irinotecan‏, פעולתם ההדדית ‏מביאה לתגובה משופרת ב-22% מהמטופלים.
‏
וכיצד פועלת התרופה-נוגדן ‏Bevacizumab‏ ? נוגדן חד-שבטי זה מכוון כנגד גורם ‏גדילה אחר, הקרוי ‏VEGF‏ או ‏vascular endothelial growth factor‏ המהווה ווסת ‏חיוני של תהליך האַנגיוֹגֶניוּת-(‏angiogenesis‏) הקריטי להתפשטות תאים סרטניים ‏ויצירת הגרורות. התהליך האחרון, לו הקדשנו מאמר מיוחד בסדרה זו, מבטא את ‏יכולתם של תאים סרטניים להשרות יצירת כלי-דם חדשים בסמוך למקום הופעת השאת ‏הראשונית. כלי-דם אלה אמורים לספק לגידול הסרטני את אותם חומרי מזון וגלם ‏שמסייעים לתאים הסרטניים בהתפשטותם מעבר לאתר המקורי, ולפרוץ דרכם לרקמות ‏הסמוכות. גורם הגדילה ‏VEGF‏ הוא גליקופרוטאין מסיס המיוצר על ידי תאים ‏נורמאליים וסרטניים, והוא מווסת חשוב של תהליכי האנגיוגניות הטבעיים ‏‏"הפיזיולוגיים" בהם רקמות בריאות מביאות להנצת כלי-דם חדשים שיסייעו להן ‏לשרוד, אך גם גידולים סרטניים מסתייעים ב-‏VEGF‏ בתהליך הפתולוגי של יצירת ‏גרורות. נוגדן זה המשֻווק כ-‏Avastin‏, הוכיח את עצמו באופן מרשים בניסוי קליני ‏ראשוני, בו שופרה התגובה הטיפולית במטופלים בשלבים מתקדמים של סרטן מג"ח ‏שטופלו במקביל על ידי הנוגדן בתוספת ל-‏FL‏ מ-17% ל-40%.
‏
במחצית שנת 2004 התפרסמו בעיתוי זהה תוצאות שני ניסויים קליניים גדולים שבאו ‏לבחון את השפעת הטיפולים המשולבים ב-4 התרופות נשואי סקירתנו. המחקר הראשון ‏הקרוי ‏MOSAIC‏ דן ביתרונות של הוספת ‏Oxaliplatin‏ לטיפול הבסיסי ב-‏FL‏. בניסוי ‏זה השתתפו 2,246 חולים בסרטן המעי הגס והחלחולת, מהם 40% בשל ‏II‏ של ‏המחלה, ו-60% בשלב ‏III‏ שלה. במחקר רב-מוסדי זה השתתפו 146 מכוני-סרטן ב-20 ‏מדינות, והמטופלים קבלו במשך 6 חודשים 12 טיפולים (אחד לשבועיים) של ‏FL‏ ‏כטיפול יחיד או כטיפול משולב עם ‏oxaliplatin‏. המטרה המוצהרת של ניסוי זה הייתה ‏לבחון את מידת ההישרדות ללא עדות לתהליך סרטני חוזר, ונמצא שלאחר 36 חודשים ‏מסיום הטיפולים 78.2% מהמטופלים בטיפול המשולב אכן היו בחיים ונקיים מהמחלה, ‏לעומת 72.9% בקבוצת המטופלים ב-‏FL‏ בלבד. בקרב המטופלים בדרגת המחלה ‏המתקדמת (שלב ‏III‏) הפער היה אף גדול יותר: 72.2% לעומת 65.3%. במטופלים ‏בדרגת מחלה מתקדמת פחות (שלב ‏II‏) ההפרש היה מרשים פחות: 87.0% שרדו 36 ‏חודשים ללא עדות למחלה בטיפול המשולב לעומת 84.3% בטיפול ב-‏FL‏ בלבד.
‏
תופעת הלוואי הבולטת היחידה של הטיפול המשולב שהופעה ב-92.1% מהמטופלים ‏בטיפול המשולהב הייתה הפרעת תחושתית בקצות הגפיים (‏peripheral ‎neuropathy‏), אך לאחר 18 חודשים מהשלמת הטיפול רק 3.9% מהמטופלים עדיין ‏חשו בתופעת לוואי זו. בעלי המחקר סיכמו את תוצאותיו כמעידים על יעילות הטיפול ‏המשולב ב-‏FL‏ בתוספת ‏oxaliplatin‏, אם כי יש להדגיש שמסקנות כה אופטימיות ‏צריכות להתקבל במידת הזהירות. אחת ההסתייגויות המיידיות שהופיעו לאחר פרסום ‏מסקנות מחקר ‏MOSAIC‏ האמור, היא שבעלי המחקר "מעט הזדרזו" במסקנותיהם, ‏ואולי היה מוטב להמתין כמקובל הניסויים קליניים בתרופות פרק זמן של 5 שנים ולא ‏להסתפק כפי שנעשה במחקר זה ב-3 שנות מעקב לאחר סיום הטיפולים.
תשובת בעלי המחקר להסתייגות האחרונה מסתמכת על מסקנות חוקרים באחד ‏מהמרכזים הרפואיים המובילים והיוקרתיים בעולם כיום, ‏Mayo‏ ‏Clinic‏ במינסוטה. ‏ואמנם הרופאים האונקולוגים ב-‏Mayo‏, סבורים שנתוני הישרדות של חולי סרטן 5 שנים ‏לאחר ניתוח וטיפולים כימותרפיים דומים לאלה כתום תקופה של 3 שנים מהניתוח. ‏נראה שמסקנת מחקר ‏MOSAIC‏ מצדיקה אמנם טיפול משולב ב-‏FL‏ ו-‏oxaliplatin‏ ‏בחולים בסיכון גבוה בדרגה ‏III‏ כאשר לפחות 3 בלוטות לימפה נגועות (‏N2‎‏) או כאשר ‏בשאת כבר פלשה אל מחוץ לשכבת ה-‏serosa‏ (נֶגע שדרגתו ‏T4‎‏).
‏
הניסוי הקליני הגדול השני שאנו נדרשים לתוצאותיו בחן במדגם שכלל 813 חולים ‏בסרטן מג"ח בשלב של גרורות מפושטות, את השפעת הוספת הנוגדן ‏Bevacizumab‏, לקוקטייל התרופות המקובל המכונה ‏IFL‏, והכולל כזכור ‏irinitecan‏ ‏בנוסף למִשלב ‏FL‏. תוצאות ניסוי זה נראות מבטיחות בעליל: הוספה של ‏Bevacizumab‏, או בשם המותג שלו ‏Evastin‏, האריכה בממוצע את זמן ההישרדות ‏ב-20.3 חודשים לעומת 15.6 חודשים בטיפול ללא הנוגדן האמור. תופעות הלוואי של ‏Evastin‏ יחסית קלות: רק ב-11.0% מהמטופלים נרשמה עלייה לפרק זמן קצר בלחץ ‏הדם.
שלא כהרגלו באישור של תרופות אחרות, מיהר ה-‏FDA‏ לאשר את הטיפול ב-‏Evastin‏ ‏בחולים עם מחלה גרורתית של סרטן מג"ח, אך דווקא כיוון שאישור זה ניתן תוך ‏התבססות על ניסוי קליני בודד, מספר שאלות עדיין נותרו פתוחות. אמנם יש יסוד ‏להנחה שהשפעת הנוגדן ‏bevacizumab‏ נובעת מעיכוב תהליך האנגיוגניות, ואם ‏אמנם כך היה צפוי שהוספת ‏evastin‏ לכל הרכב של קוקטייל טיפולים כימותרפיים, ‏תשפר את תוצאות הטיפולים באופן דומה. אך מסתבר שלא כך הדבר! בעוד ש-‏Evastin‏ מביא לתוצאות משופרות כשמוסיפים אותו לטיפול משולש ב-‏IFL‏, הוא אינו ‏מוכיח את עצמו כאשר הוא ניתן במשולב בטיפול ב-‏FL‏, ואף אינו עצמו כאשר הוא הוסף ‏לטיפול במתן פומי של 5‏FU‏.
‏
ומכל הנתונים שלמעלה מבליחה בהבזק של הרף-עין מחשבה מטרידה על עוצמתן ‏הכלכלית האדירה של חברות התרופות וההיי-טק המובילות בעולם. חברה כ-‏Genentech‏, יצרנית ‏Evastin‏, מצליחה בשנים האחרונות לזכות ב"יחס מקל" בלשון ‏המעטה בכל הקשור לאישור "יחסית מהיר" של תרופות חדשות מתוצרתה, על ידי ה-‏FDA‏. והיו אמנם מספר השגות ותמיהות בנושא זה שהובעו במאמרי מערכת בעת ‏האחרונה, על "הקלות הבלתי נסבלת" של מתן אישורי ‏FDA‏ לשימוש בתרופות, עוד ‏לפני שמוצה במלואו מסלול הניסויים הארוך והיקר. ואולי באמת תרופת ה-‏Evastin‏ וכל ‏הכרוך בנוגדן החד-שבטי ‏Bevacizumab‏, משקף נאמנה את העוצמה של יצרנית ‏התרופה. מסע יחסי הציבור לנוגדן זה, אין לו כמעט תקדים בהשוואה לתרופות חדשות ‏אחרות ששֻווקו לאחרונה. הרבה מאוד פורסם עליה ב"תשקיפים כלכליים" בעיתונות ‏הפיננסית, וקידום המכירות שלה באמצעי התקשורת השונים הוא כמעט ללא תקדים. ‏אך חולים חייבים להיות מוּדעים לכך ש-‏Evastin‏ אינו מרפא את סרטן המעי הגס ‏המפושט, ואף חסר כל השפעה כתרופה יחידה.
כל יעילותו של ‏Evastin‏ כתרופה נלווית לטיפול משולב ב-3 תרופות ציטוטוקסיות, ‏ובתור שכזו היא מאריכה את תוחלת חיי המטופל ב-4.7 חודשים בממוצע. הארכת חיים ‏זו במספר קטן חודשים יקרה מפז, תרתי משמע. העלות הממוצעת של טיפול ב-‏Eavstin‏ למשך 40 שבועות בגבר שמשקלו 80 ק"ג מגיעה ל-48,000 דולר, והיא ‏מתווספת כמובן לעלות הטיפולים המשולבים הכימותרפיים האחרים. אכן, ברפואה ‏המודרנית, אין די בכך שהרופא המטפל מכיר את יתרונותיהן של תרופות חדשות-מחירן ‏הכבד של תרופות אלה הופך אותן לעתים לבלתי אפשריות. ‏